Genetika II.

Genetika populací

Populace je většinou definována jako skupina jedinců stejného druhu se společným genofondem, která obývá určitou oblast. Jedinci se mezi sebou mohou volně křížit a pochází ze stejného předka.

Populace mohou být autogamické nebo panmiktické.

• Autogamická populace: Je vytvářena jedinci, kteří se rozmnožují autogamií (samooplozením). Každý jedinec (hermafrodit) tedy produkuje samčí i samičí gamety. Jelikož homozygotní jedinec (ať už homozygotně dominantní nebo homozygotně recesivní) může produkovat jen a jen homozygotní potomky a heterozygot produkuje heterozygoty pouze v 50% případů (2. Mendelův zákon), vznikají zde postupem času dvě čisté linie homozygotů a heterozygotů neustále ubývá, až téměř vymizí. Úplně však z populace nevymizí nikdy.
• Panmiktická populace: Vytvářejí ji organismy, u kterých jedinec vzniká splynutím 2 gamet od různých jedinců.

Zákon Hardyho-Weinbergův

Na základě Hardyho-Weinbergova zákona můžeme vypočíst genotypovou skladbu panmiktické populace. Zákon platí za těchto podmínek (předpokladů):

• Nedochází k mutacím (alespoň ne u sledovaného genu)
• Nedochází k selekci
• Nedochází k migraci
• Populace musí být panmiktická a velmi početná

p2 + 2pq + q2 = 1

Z čehož dále vyplývá:

p + q = 1

Přičemž platí, že:

p – je frekvence, s jakou se bude objevovat alela A

q – je frekvence, s jakou se objevuje alela a

Tipy pro příklady:

V populaci se vyskytuje 9% jedinců recesivního fenotypu.

0,09 … aa … q2

0,3 … q

p = 1 – q

Genetika člověka

Genetické zkoumání člověka se značně liší od zkoumání jiných organismů. Ruce vědců jsou totiž svazovány několika skutečnostmi. Na člověku nelze z etických důvodů provádět některé experimenty a selekci. Člověk má většinou za život velmi malé množství potomků, přičemž generační doba potomků je dlouhá. Genetik může sledovat maximálně 4 generace. Navíc nelze aplikovat formy hybridních linií, tedy křížení bratrů a sester. Fenotyp je do velké míry ovlivňován vnějším prostředím (sociální podmínky).

Genetika člověka

Eufenika

Eufenika je věda, která se snaží zlepšit lidský fenotyp. Jedná se zejména o léčení dědičných chorob s fenotypovým projevem. Nevýhodou je, že takovéto zásahy mohou zhoršovat genetickou výbavu populace (dysgenetický efekt). Jedinci, kteří by bez lékařské péče brzy zemřeli, nyní nejen přežijí, ale mohou se třeba i dále rozmnožovat.

Eugenika

Eugenika je věda, která se snaží zlepšit skladbu lidské populace. Největší rozkvět zažila před druhou světovou válkou. Šlo o tzv. negativní eugeniku, která měla zamezit rozmnožování vybraných osob (dědičné choroby). Nacistická ideologie dovedla eugeniku do extrémů (snaha o vyšlechtění „čisté“ árijské rasy a vymýcení rasy židovské). Z těchto důvodů se po válce od eugenikyupustilo a byla spolu s rasizmem odsouzena. Později se ještě můžeme setkat s tzv. Eugenikou pozitivní, která si kladla za cíl vytvořit „skupinu jedinců nejvhodnějších pro rozmnožování“. Tito jedinci by potom měli zplodit nové, „geneticky lepší“, generace.

Příbuzenské sňatky

Příbuzenské sňatky (obecně inbreeding) jsou v povědomí brány jako etický problém. Panuje zde velký strach z narození postiženého dítěte. Je nutno podotknou, že takové riziko u těchto sňatků opravdu existuje a není zanedbatelné.
Příbuzní jedinci jsou ti, kteří mají alespoň jednoho společného předka. Pro zjednodušení se z hlediska klinické genetiky jako příbuzní jedinci označují ti, kteří mají společného předka nejvýše ve stupni pra-prarodiče. U vzdálenějších příbuzných pak velice klesá koeficient příbuznosti, který udává pravděpodobnost, že náhodná alela těchto jedinců je tzv. IBD alela (ibd = Identical by descent = společná původem = zděděná od společného předka). Celkově zde nejde o nutnost narození postiženého dítěte, jde jen o nezanedbatelně zvýšené riziko.
Jsou to jednak zvýšená rizika vzniku recesivně dědičných chorob (u příbuzenských sňatků je v potomstvu obecně vyšší zastoupení homozygotů oproti heterozygotům pro sledovaný – třeba mutovaný – gen) a potom rizika vzniku polygenně dědičných chorob (pokud jsou v rodině pro vznik takovýchto chorob předpoklady). Také většinou dochází ke snížení genotypové rozmanitosti jedince, což může být na škodu.

Genealogie

Genealogie se používá ke zkoumání nejčastěji, avšak lze použít jen z krátkodobého hlediska a využívá pouze fenotypových projevů. Data mohou být navíc kontaminovaná či nepřesná. Výhodou rodokmenů je jejich neinvazivnost a cena.

Geminologie

Je zkoumání jednovaječných dvojčat, které mají stejné predispozice (stejný jaderný genom, ale mohou mít jiné mitochondriální geny). Výzkum směřuje spíše k mimogenetickým faktorům vývoje.

Zkoumání lidského genomu

Historie sekvenování

Od osmdesátých let byly otázky, zda má smysl sekvenovat celý genom. V roce 1990 započal projekt za 3 mld. USD, který měl lidský genom osekvenovat. První sekvenování lidského genomu probíhalo současně na dvou místech – ve veřejném konsorciuNational Center Sanger institute, kde se sekvenoval segmentovaný genom celkem ze čtyř různých lidí (= projekt); a v soukromé společnosti Celera, kde se sekvenoval genom majitele Cracka Ventera. Tento závod společností skončil v roce 2000 remízou. V roce 2003 bylo sekvenování skutečně ukončeno na 92-93%, přičemž se znalost genomu na této hodnotě zastavila. Nejsou osekvenované centromery kvůli opakujícím se sekvencím (stroje dělají chyby, navíc osekvenované kousky nelze kvůli repeticím „slepit“. Dále nejsou osekvenované telomery a multigenové rodiny.

Základní charakteristiky genomu

Lidský genom obsahuje 3,5 miliard párů bazí, z čehož jsou 1,5% strukturální geny, 1% regulační geny, 0,5% RNA a zbytek je „junk“ DNA – DNA, jejíž funkce není známá, je-li vůbec nějaká. Počet genů se ani zdaleka neblíží původnímu odhadu 100 000 (hezké číslo), ale spíše se blíží 20 000. Avšak počet genů neříká nic o komplexitě organismu, neboť taková Daphnia pulex má 31 000 genů, přičemž její genom dosahuje „pouze“ 0,2 mld. párů bazí.

Geny jsou v rámci genomu rozmístěny nerovnoměrně – vyskytují se buď genově bohaté oblasti (kde je více CG párů), nebo genové pouště (kde převažují AT páry).

Dva lidé se mezi sebou liší v rámci bodových mutací asi v 0,15% genomu a v genových mutacích asi v 0,35%.

Zjišťování genetických vad

Ve zkumavce         – Bere se 1 z 8 buněk moruly a poté se osekvenuje její genom. Tato metoda je nejpřesnější a nejkomplexnější, neboť materiál je brán od rané kmenové buňky.

Po koitu         – Amniocentéza okolo 14. – 15. týdne. Jde o invazivní vyšetření, kdy se dítě zaměří na SONU, poté se vezme injekce s dlouhou jehlou a odebere se plodová voda. V plodové vodě je mnoho buněk, vybere se zachovalá buňka plodu, ve které se prozkoumají chromosomy. Z amniocentézy lze zjistit i Kronova nemoc či cystická fibróza. 1% prováděných amniocentéz končí potratem.

        – Neinvazivními, ale zato méně přesnými metodami.

Euploidie

Je stav, kdy je v buňkách přítomna kompletní sada chromozomů nebo její celočíselný násobek.

Chromosomů je v lidském organismu většinou standardní počet (22AAXX nebo 22AAXY), ale máme i haploidní buňky s polovičním počtem chromosomů (22AX nebo 22AX) – jedná se o gamety. Máme též triploidní a tetraploidní buňky, které jsou metabolicky aktivní a nachází se v játrech.

Euploidie jsou přijímány organismem snadno, není-li ploidie příliš nízká (0) nebo příliš vysoká. Polyploidie by byla pro člověka fatální, neboť by se chromosomy do buňky nevešly mechanicky, byly by problémy s regulací a koordinací celistvé strategie, ale hlavně by byly problémy s dělením.

Aneuploidie

Je stav, kdy v buňkách není přítomna kompletní sada chromozomů nebo její celočíselný násobek. U člověka vnímáno velmi senzitivně, kromě několika výjimek.

	Nulizómie	Chromosomy ze sádky chybí	(2n – 2)	Absolutně letální
	Monozómie	1 chromosom ze sádky vypadne	(2n – 1)	Absolutně letální
	Trizómie	1 chromosom v sádce navíc	(2n + 1)	Některé přežitelné, přežitelnost závisí na velikosti chromosomu (menší chromosomy navíc jsou se životem slučitelné).

Aneuploidie vznikají nondisjunkcí. K té dochází během heterotypické nebo homotypické fáze dělení, nedochází k oddělení chromosomů. Špatné rozdělení chromosomů je způsobeno špatným nebo žádným navázáním mikrotubulů na kinetochor.

Autozómie

Downův syndrom

Typ: trizómie 21. chromosomu

Výskyt: 1:700 v průměru, u matek ve věku 18 let je výskyt 1:5000, u matek 40+ 1:7, u matek 45+ 1:3. Takto prudký nárůst výskytu je způsoben tím, že se uvnitř folikulu hromadí látky, které ovlivňují kvalitu meiózy. Jedná se o odpadní látky, mutace, stárnutí a rostoucí entropii.

Manifestace: Downův syndrom je slučitelný se životem, postižení jedinci se sice dožívají nižšího věku, ale průměrná délka života přesahuje 40 let. Je u něj průkazný fenotypový projev. Vývoj je zpomalený obecně, projevuje se jak střední až výrazná mentální retardace (způsobeno dopadem na NS), ale IQ může být i nad úrovní debility; tak i problém morfogeneze, který je způsoben špatnou kooperací v buňkách. U Downíků dochází k typické hypotonii, která se projevuje i ve fyzické dospělosti. Dále mají velký jazyk a široké ruce s krátkými prsty, ruce mají jen opičí rýhu namísto dvou rýh. Downíci mají malý, rozpláclý nos. Často se u nich objevují vrozené vady srdce (absence chlopní či nedomykavost způsobující disturbance), mají 3× vyšší pravděpodobnost vzniku leukémie.  Časté jsou též hypotineózy (nedostatečná funkce štítné žlázy nezávisle na jódu), a atloaxiární dislokace, které zmenšují rozsah pohybu a mohou vést k neurologickým potížím, hlavně sympatiku. Nejtypičtějším fenotypovým projevem Downíků je nestandardní utváření očních víček, objevuje se kožní řase ve vnitřním koutku oka. Lidé postižení Downovým syndromem jsou malého vzrůstu – muži dorůstají maximálně 160 cm a ženy 150 cm.

Edwardsův syndrom

Typ: Trizómie 18. chromosomu

Výskyt: 1:3 000

Manifestace: U postřižených dochází k malformacím srdce a ušních boltců (srolované, nepřítomné). Mají malá ústa a malý nos. Často dochází k syndaktilii – srůstu třetího a čtvrtého prstu, nebo se objevuje spazmatická pěstička, kdy jsou 2. a 5. prst překříženy přes 3. a 4. Občas se objevují i nadpočetné prsty. Edwardsové trpí duševní zaostalostí (dožijí-li se)

50% Edwardsů umírá již před porodem, 80% zemře do 6 dnů od porodu (kvůli malformaci srdce, atrofovaným plicím, či neprůchozí trávicí trubici) a 90% umírá do 6 měsíců po narození.

Patauův syndrom

Typ: Trizómie 13. chromosomu

Výskyt: 1:25 000, neboť většina postižených se ani nenarodí.

Manifestace: Rozštěpy, polydaktilie (mnohoprstost) – až 12 prstů, kyklopí oko, holoprosencephalie – nejsou vytvořeny 2 hemisféry, mikrocefálie (malý mozek), kryptorchismus, hluchota, psychomotorická retardace, malformace ± všeho.

Asi 1% narozených zemře do 1 měsíce, 99% do tří měsíců.

Gonozómie

Turnerův syndrom

Typ: Absence 1 X chromosomu. To činí problém, neboť buňka si ve stádiu rýhování nemůže zvolit, které X převede do podoby heterochromatinu na Baarovo tělísko.

Výskyt: 1:10 000, ale většina končí potratem.

Manifestace: Opožděný sexuální vývoj, malá postava (150 cm), nicotné sexuálně determinované znaky, nestandardní ukládání tuku, široký krk, častá neplodnost, lehká retardace nebo normální IQ.

Klinefelterův syndrom

Typ: XXYh

Výskyt: 1:1000 narozených mužů

Manifestace: Je sice muž, ale produkuje testosteron v menší míře. Má malý sekundární genitál (hypogenitalismus), je neplodný. Tělesná morfologie je feminní, často se vyskytují ňadra = gynekomastie, i ženský typ ukládání tuku.

Nadsamec

Typ: XYY

Výskyt: 1:1000 narozených mužů

Manifestace: Vyšší postava, urostlejší muž s mírnou mentální retardací. Dalšími projevy jsou agresivita a snížená plodnost.

Nadsamice

Typ: XXX

Výskyt: 1:800

Manifestace: Mírná mentální retardace, minimálně omezená plodnost.

Strukturní aberace v rámci chromosomů

= mikrodeleční syndromy

Syndrom kočičího křiku

Typ: delece krátkého raménka 5. chromosomu – odpadlý úsek obsahuje pouze 3 geny

Manifestace: Deformace hlasivkových struktur způsobuje, že dětský pláč zní jako kočičí mňoukání. Dále se objevují malformace v oblasti obličeje a vrozené vady srdce. Mentální retardace a motorické postižení (absence motoriky až omezený pohyb) je způsobenou nízkou myelinizací nervových vláken.

Prader-Williho syndrom

Typ: delece úseku q11 – q13 15. chromosomu paternální linie

Manifestace: Nulová tonizace svalů vedoucí k problémům s dýcháním a psychomotorické retardaci. Je doprovázena morbidní obezitou, která je způsobena nejen absencí pohybu, ale i díky narušení centra sytosti. Objevuje se i strabismus (skřípění zubů). Postižení jedinci se dožívají relativně vysokého věku.

Angelmanův syndrom

Typ: delece úseku q11 – q13 15. chromosomu maternální linie

Manifestace: Objevuje se mentální retardace, poruchy růstu a vývoje. Veselý výraz v obličeji je dán chybnou motorikou ovládání svalů (zygomaticus je hypertrofován). Postižení provádí mimovolné pohyby, jako je počítání peněz.

Di-Georgův syndrom

Typ: delece úseku 22 q11

Manifestace: Objevuje se malformace srdce, uší, faciální retardace. Nemají brzlík (tedy ani T-lymfocyty) ani příštítná tělíska (což ovlivňuje změny kalcémie).